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ACC热评丨朱俊教授:PACIFIC-AF按下了抗凝新药物研究的启动键——FXIa抑制剂Asundexian出血风险更低
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国际循环 时间:2022/4/5 22:43:26  关键字:PACIFIC-AF 
中国医学科学院阜外医院 朱俊
 
·编者按·
 
2022年4月3日,ACC 2022会议上公布了PACIFIC-AF研究结果,研究首次证明与标准剂量阿哌沙班相比,因子XIa抑制剂Asundexian出血事件发生率更低。本刊特邀中国医学科学院阜外医院朱俊教授深入解读,看PACIFIC-AF对抗凝治疗带来哪些影响。
 
非维生素拮抗口服抗凝药(NOAC)的出现,克服了华法林的缺点,使抗凝治疗向更有效,更安全迈进了一大步。但NOAC仍然有一定的出血风险,在肾功能不全和临床需要抗血小板治疗的患者中使用受到限制。凝血因子XI(FXI)是近年来引起关注的抗凝治疗新靶点。根据其在止血和凝血中的作用,抑制XIa可以起到抗凝的作用但基本不影响止血。
 
Asundexian是一种小分子化合物,是最近开发的数种FXIa抑制剂之一。在Ⅰ期临床试验中显示其耐受性良好。药效动力学显示有剂量依赖性aPTT的延长和对FXIa的抑制作用,峰值效应发生在单次用药1.5~4小时之间。药代动力学方面,其峰值血浆浓度和AUC曲线呈剂量依赖性增高,清除半衰期14.2~17.4小时,可以每日一次用药,肾脏清除15%。药代动力学在年龄性别之间没有差别,对CYP3A4无抑制或诱发作用,与氯吡格雷在出血方面没有协同,无食物或抑酸药的相互作用。PACIFIC AF是Asundexian进行的三个Ⅱ期临床试验之一,另外两个分别在非心源性卒中和心肌梗死患者中进行。
 
PACIFIC-AF研究是一项国际多中心、阳性对照、双盲双模拟确定剂量的Ⅱ期试验。该试验入组45岁以上具有卒中和体循环栓塞风险需要抗凝治疗的心房颤动(房颤)患者(CHA2DS2-VASc评分男性≥2或女性≥3)。入选的患者未服用抗凝药,或服用NOAC但出血高危(12个月内有需要治疗的出血,和/或eGFR30-50 ml/min,和/或有用阿司匹林进行抗血小板治疗的指征)。排除了机械瓣植入,风湿性心脏病二尖瓣狭窄等情况。入选患者被随机分为三组,分别使用Asundexian 50 mg每日一次,Asundexian 20 mg每日一次或阿哌沙班5mg每日两次(部分患者减为2.5 mg每日两次)。主要终点是ISTH大出血和临床相关非大出血。次要终点包括全部出血、ISTH大出血、临床相关非大出血和小出血。
 
PACIFIC-AF从2020年1月开始在十四个国家入选了755例患者。其中251例被随机分配到Asundexian 20 mg每日一次,254例Asundexian 50 mg每日一次,250例使用阿哌沙班。入选患者平均年龄73.7岁,女性41%,平均CHA2DS2-VASc评分为3.9分,28%有中度肾功能下降,9%在12个月内有需要治疗的出血事件。三组基线特征平衡。所有患者使用12周的研究药物,在基线、4周和12周取血测FXI活性,4周和12周检测药代动力学,在第4周时加测Asundexian的谷浓度。最终完成研究的患者共671例。
 
研究结果显示,Asundexian 20 mg和50 mg在峰值可分别抑制FXI的活性达到90%和94%,在谷值时抑制分别达81%和92%(见图1)。
 
图1.Asundexian治疗4周后,在稳定状态时FXIa的活性
 
主要终点(ISTH大出血和临床相关非大出血)的结果见图2。与阿哌沙班比较,Asundexian 20 mg组发生比率为0.50(90% CI:0.14~1.68),Asundexian 50 mg组为0.16(90%CI:0.01~0.99),两组合并与阿哌沙班比较为0.33(90%CI:0.09~0.97)(见图2)。全部患者中没有大出血事件(仅有临床相关非大出血)。
 
图2.试验各组的安全性终点
 
血栓终点事件(心血管死亡,心肌梗死,缺血性卒中或体循环栓塞)三组发生率均很低且无明显差异。不良事件三组发生率相似。Asundexian的耐受性较好,仅有5%的患者在研究期间停药。
 
专家点评:PACIFIC-AF按下了抗凝新药物研究的启动键
 
PACIFIC-AF研究证实了Asundexian两个剂量均可有效抑制FXIa的活性,且出血明显减少。在以往房颤的临床试验和真实世界数据中,阿哌沙班的出血事件均较低,较华法林可减少约30%的出血事件,而Asundexian又可降低约50%的出血事件,这将可能使抗凝治疗的安全性进一步提高。本课题入选的是卒中和出血的高危患者,这些患者即使应用NOAC,也将面临一定的出血风险。房颤患者中有相当一部分肾功能下降,合并冠心病者需要使用抗血小板制剂,房颤患者发生缺血性卒中后,有可能出现出血转化。这样的患者采用现有抗凝药物治疗都具有一定的挑战性。FXIa抑制剂有可能使这些患者的抗凝治疗更加安全。
 
虽然课题取得了令人鼓舞的结果,但这毕竟是一项Ⅱ期临床试验,随访时间短,血栓事件发生率低,不足以评价Asundexian的抗凝疗效。在整个课题中,出血的发生率也低于预期。因此,需要进行更大规模的Ⅲ期临床试验来证实Asundexian的疗效和安全性。PACIFIC-AF已经为后续的研究提供了基础,包括使用的药物剂量,我们期待Ⅲ期研究的尽快开展,以取得Asundexian在房颤抗凝治疗中的疗效和安全性证据,使房颤抗凝再上一个新的台阶!
 
专家简介
 
 
朱俊 主任医师,教授,博士生导师,中国医学科学院阜外医院急重症中心顾问专家。从事心血管内科,心血管病急诊多年。在急性心律失常,心功能不全等方面有较深的造诣,参与多项有关心血管病指南的制定。承担国家“八.五”、“十.五”、“863”攻关课题和一系列的新药试验工作。作为国际指导委员会成员组织参加了十余项国际多中心临床试验,包括急性冠状动脉综合征,心律失常,心血管病预防等多个领域。
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