叶蕴青 吴永健
中国医学科学院阜外医院
编者按：根据目前指南推荐，TAVI患者合并心房颤动时，建议采用口服抗凝（OAC）治疗减少脑卒中及血栓栓塞事件。既往观察性研究结果，提示在OCA基础上，加用抗血小板治疗可能可以减少血栓栓塞事件，但可能会增加出血的发生。但由于缺乏RCT研究，所以对于TAVI合并心房颤动患者的最佳抗栓策略目前仍然存在一定争议。
POPULAR TAVI研究是一个前瞻性随机、对照、开放标签的多中心临床试验，旨在检验TAVI后单用阿司匹林或口服抗凝剂（OAC）治疗比联合氯吡格雷3个月，更安全，且不影响临床获益的假设。该研究分为Cohort A（阿司匹林单药治疗 vs. 阿司匹林+氯吡格雷3个月）和Cohort B（OAC单药治疗 vs. OAC+氯吡格雷3个月）。在此次第69届美国心脏病学会科学年会/2020年世界心脏病学大会（ACC.20/WCC）上，由荷兰Nieuwegein St. Antonius医院的Vincent J Nijenhuis教授，代表POPULAR-TAVI研究组以及研究PI: Jurrien ten Berg教授发布了POPULAR TAVI cohort B的一年研究结果，该研究结果为有长期OAC适应证的TAVI患者的最佳抗栓策略提供了重要依据。
研究背景
经导管主动脉瓣植入术（TAVI）用于有症状的严重主动脉瓣狭窄患者，但手术并发症发生率仍然较高，尤其是出血及栓塞风险。根据最新的研究报道，TAVI术后1年内大出血/致死性出血发生率为3-15% ，卒中发生率为1-12%。心房颤动在TAVI患者中很常见，大约有30%的TAVI患者合并心房颤动 (AF)，这些患者的血栓栓塞风险是明显增高的，是有长期口服维生素K拮抗剂（VKA）或直接作用口服抗凝剂抗凝治疗的适应证的。根据现行专家共识和指南，建议TAVI合并心房颤动患者单独使用VKA，或与小剂量阿司匹林或氯吡格雷联合使用。在OAC基础上增加抗血小板治疗目的是降低血栓栓塞并发症的风险，但对出血风险的发生和总体获益的评估目前还缺乏RCT研究来证实。
研究假设
对于有抗凝适应证的TAVI患者（包括心房颤动、二尖瓣机械瓣术后等），OAC单药治疗在出血事件发生率方面优于OAC+3个月氯吡格雷，在临床净获益复合终点（心血管死亡、卒中、心梗、非操作相关出血）、有效性复合终点（心血管死亡、缺血性卒中、心梗）方面， OAC单药治疗不劣于联用策略。
研究设计
这是一项研究者发起的、开放标签、随机对照、临床终点委员会(clinical endpoint committee，CEC)第三方盲法的临床研究。
对于有长期OAC适应证的TAVI患者，在术前以1：1随机分配到OAC单药治疗组和OAC+3个月氯吡格雷组。
研究的两个主要终点分别是12个月时发生的所有出血（根据VARC-2定义）和非操作相关的出血（因为非操作相关的出血是根据BARC4定义，所以大部分术后穿刺部位的出血都被判定为了非操作相关的）。
研究设定了两个次要终点：次要终点1是临床净获益终点，是指包括心血管死亡，非操作相关出血，脑卒中（包括出血及缺血），心梗的复合终点。次要终点2是有效性终点，是指包括心血管死亡，缺血性脑卒中，心梗的复合终点。
研究主要终点设定为优效性检验（ power 80%， alpha 0.05 ）。两个次要终点预设均为非劣效检验（non-inferiority margin: 7.5% ）。
随访时间为术后30天，6个月，12个月。
研究结果
研究一共由4个国家（荷兰、比利时、卢森堡、捷克共和国）的17家研究中心参与完成，最终纳入了313例患者，其中157例患者采用OAC-alone方案，156例患者采用OAC+3个月氯吡格雷方案。
在157例单抗凝组里，有34例（21.7%）发生了出血事件，而在156例联用治疗组里，有54例（34.6%）发生了出血事件（RR=0.63；95%CI：0.43~0.90；P=0.01）。半数的出血都是发生在TAVI穿刺部位。
非操作相关的出血，在单抗凝组和联用组发生率分别为34/157（21.7%）和53/156（34%）（RR=0.64；95%CI：0.44~0.92；P=0.015）。
所以，对于研究主要终点，所有出血和非操作相关的出血，单抗凝组比联用治疗组显示出了优势。
次要终点1：也就是临床净获益终点，是指包括心血管死亡，非操作相关出血，脑卒中（包括出血及缺血），心梗的复合终点。在单抗凝组和联用组发生率分别为49/157（31.2%）和71/156（45.5%）(差值=-14.3 %；非劣效性95%CI：-25.0~-3.6; RR=0.69; 优势95%CI：0.51~0.92)。也就是说，对于临床净获益终点，单抗凝组也更优于联合治疗组。
次要终点2：即有效性终点，包括心血管死亡、缺血性脑卒中、心梗的复合终点。在单抗凝组和联用组发生率分别为21/157（13.4%）和27/156（17.3%）(差值=-3.9%; 95%CI：for noninferiority， -11.9 ~4.0；RR=0.77; 优势95%CI：0.46~1.31) 。也就是说，在有效性复合性终点，单抗凝组非劣于联用组。
研究结论
在有长期口服抗凝适应证的TAVI患者中，与OAC+氯吡格雷治疗策略相比，单用OAC治疗，可以减少术后一个月、一年内的出血事件的发生（包括大出血、致死性出血、或致残性出血），同时不增加血栓事件。
研究点评
此次发表的POPULAR-TAVI cohort B是首个RCT比较有长期口服抗凝适应证的TAVI患者，单用OAC与OAC+氯吡格雷的安全性和有效性研究。研究结果和之前观察性研究的结果是一致的。
本研究存在较大的局限性：
1. 最重要的局限性是操作相关出血的定义，研究采用的BARC4标准，它代表严重出血，所以大部分术后穿刺部位的出血都被判定为了非操作相关的。
2. 基线时未加入CHADS?及HAS-BLED评分，无法了解总体患者两组的血栓风险及出血风险情况。
3. 研究入选从2013年开始，NCT注册于2014年，设计文章发表于2016年AHJ，所以，研究设计只关注到了缺血和出血事件。2016年以后，我们才有了对瓣叶血栓/亚临床小叶血栓的认识，本研究没有涉及瓣膜血栓等关键终点，是个遗憾。
4. 研究中提到，这次数据只是一个初步分析的结果，两个试验组之间的次要结果没有经过多重比较校正，所以无法从这些结果中得出临床推断。
5. 研究亚组分析显示，就主要终点而言，NOAC较VKA可能具有益处。但是，由于这不是研究预设，因此无法从这些分析中得出任何结论，也无权评估亚组之间的差异。
专家简介
叶蕴青，女， 34岁，MD，国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院主治医师。目前主要从事冠心病、心脏瓣膜病和心力衰竭专业，擅长危重心血管病患者急救及治疗，擅长复杂高危冠心病、经导管微创瓣膜手术（TAVR、主动脉瓣球囊扩张术、valveclamp）、结构心脏病左心耳封堵术的术前评估及围术期管理。是“中国经导管瓣膜病介入治疗（TVI）联盟”成员。“中国医师协会心力衰竭国际学院”特聘导师。科研上主要从事冠心病、老年心脏瓣膜病与心力衰竭的基础和临床研究，作为研究骨干参与“十一五国家科技支撑计划”—标准化临床指标对冠心病诊断价值的前瞻性研究、“十二五”—中国急性心肌梗死注册登记研究（CAMI）。作为研究主要执行人参与“十二五”—中国多中心老年瓣膜性心脏病住院患者前瞻队列研究（China-DVD研究）。作为子任务主要执行人参与“中国医学科学院医学与健康科技创新工程”—基于中国瓣膜性心脏病特点的经导管治疗新技术的研究。参与TAVR瓣膜、二尖瓣夹多项上市前研究。参与国际多项新型心力衰竭药物上市前研究。主持一项院所青年基金项目。获2017年度第十四届长城青年医师奖。