首都医科大学附属北京安贞医院

 

　　刘放 马茜 赵迎新 周玉杰

 

　　在美国首都华盛顿召开的第66届美国心脏病学学会（ACC）年会上，CARAT试验结果的公布，再次带来了令人沮丧的结果。HDL疗法在进入临床试验后宣告失败。

 

　　

 

　　澳大利亚阿德莱德大学 Stephen Nicholls

 

　　虽然目前仍有其他HDL相关治疗的试验在进行中，但大多数专家认为，现在是时候把注意力转移到其他地方，放弃HDL作为新的治疗和试验的有价值的模型了。第二阶段CARAT研究的主要研究者Stephen Nicholls（澳大利亚阿德莱德大学）表示：“这次会议再次强化了低密度脂蛋白假说的重要性。” 他指出，我们没有HDL假说，我们没有一个一致的结果。尽管流行病学研究一直将HDL与心血管疾病联系起来，但是提高HDL或试图模仿其活性的试剂在临床试验中未能获得任何成功。高密度脂蛋白（HDL）据认为可预防动脉粥样硬化，但基于HDL的治疗是否有效尚不清楚。

 

　　之前的研究提示，输注重组的HDL药物可促进胆固醇逆转运，提高血管反应性。重组HDL模拟物CER-001作为一种新型药物，可模拟自然新生HDL（即前β-HDL）的结构和功能，之前其1期结果显示了良好的安全性和耐受性。2011年，蒙特利尔心脏研究所和Cerenis宣布进行高密度脂蛋白（HDL）模拟物CER- 001的2期研究。其与一家开发心血管疾病和代谢性疾病新型HDL疗法的生物制药公司Cerenis Therapeutics合作开展CER- 001治疗急性冠状动脉综合征（ACS）的2期CHI-SQUARE（HDL浸剂可大大加快动脉粥样硬化的消退）研究。CER-001是一种新型重组人载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-I）复合物。它模拟自然新生HDL（或称为前β-HDL）的结构和功能，也被认为可预防动脉粥样硬化。研究人员曾希望CER-001通过促进血管壁胆固醇的去除而将进一步降低高危患者的心血管事件。

 

　　CARAT研究是一项2期试验，旨在评估连续输注CER-001对冠状动脉粥样硬化的影响。该项双盲、随机、安慰剂对照、安全性和有效性研究将通过血管内超声（IVUS）检测方法来评估CER- 001使冠状动脉粥样硬化斑块消退的能力。这项研究在美国、加拿大和欧洲的50个中心纳入共计入选301例急性冠状动脉综合征（ACS）患者，其动脉粥样斑块体积百分比（PAV）大于30%，进行过冠状动脉内超声检查。一组患者随机接受CER-001（3 mg/kg）输注，每周一次，共计10次，一组给予安慰剂治疗。主要终点是PAV变化，同时评价治疗的安全性和耐受性。

 

 

　　该研究的首席研究员、蒙特利尔心脏研究所研究中心主任Jean-Claude Tardif博士曾表示，“我们很高兴能进行CHI-SQUARE研究，其旨在表明CER- 001短期治疗后对动脉粥样硬化斑块的好处。这是关于pre-beta HDL 模拟物最大的IVUS研究，其代表了减少动脉粥样硬化负担的潜在新治疗模式。”

 

　　前β-HDL被认为通过清除包括动脉壁在内的组织中的胆固醇和其他脂质并将他们运送到肝脏消除，从而预防心血管疾病。对于一个重组载脂蛋白A-ⅠHDL模拟物的临床使用目的是刺激胆固醇在反向脂质转运过程中的清除。“继CER-001的1期结果显示了其良好的安全性和耐受性之后，这项试验将评估其对ACS患者的疗效。HDL治疗潜能是公认的，CER- 001作为首个前-βHDL高密度脂蛋白模拟物，对ACS患者有很大的治疗价值，”Cerenis首席执行官Jean-Louis Dasseux也曾满怀希望的表示。然而，最终结果并不乐观。

 

　　近年来，包括孟德尔随机化研究在内的遗传研究导致重点从高密度脂蛋白的因果作用转向甘油三酯的因果作用，尽管HDL仍然是一个有用的风险标志物。 Nicholls说，他非常有兴趣看到更多针对甘油三酯的试验，包括使用鱼油和其他专门用于靶向甘油三酯相关脂蛋白的新试剂。

 

　　（来源：《国际循环》编辑部）