初夏5月，一年一度的东方心脏病学会议再次在上海拉开帷幕。在本届大会的“血脂&动脉粥样硬化”论坛上，关于新型降脂药物PCSK9抑制剂依洛尤单抗的讨论热烈而持久。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科的陈桢玥教授将依洛尤单抗强有力的证据逐一展示，指出ASCVD二级预防，LDL-C低一些好一些，特别是极高危或超高危ASCVD患者，新型降脂药物前蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗使LDL-C降至前所未有的水平成为可能，PCSK9抑制剂所引领的降脂新时代已然可见。

 

 

　　早在2004年，INTERHEART研究对全球52个国家的15 152例AMI患者和14 820例健康人群进行分析，发现血脂异常是导致CVD的首要因素。两项大型的荟萃分析也证实，LDL-C每降低1.0 mmol/L，包括主要冠脉事件、非致死性心梗在内的各心血管事件风险均显著降低达22%。

 

　　当前血脂异常是导致CVD发生的首要因素，LDL-C降低程度与CHD风险的降低呈正比。那么LDL-C应当降低到什么程度呢？越来越多证据提示，ASCVD二级预防，LDL-C低一些好一些，特别是极高危或超高危ASCVD患者。IMPROVE~IT研究证实，降低LDL-C至1.4 mmol/L更进一步降低CVD事件。另有研究表明，哺乳动物、新生儿以及原始社会人群的平均LDL-C水平均在0.9~1.8 mmol/L的范围内，据此推断LDL-C水平均在0.9~1.8 mmol/L也可能是成人可能的正常LDL-C范围。我国学者葛均波院士在Cardiology Plus杂志发表的创刊号文章指出，国内外新生儿的LDL-C水平相似，约为0.8 mmol/L，既然新生儿出生时动脉粥样硬化过程尚未开始，新生儿的LDL-C水平或许是预防动脉粥样硬化的最佳胆固醇生理水平。

 

 

　　新型降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的问世无疑为进一步降低LDL-C水平再添助力。PCSK9是一种由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，能与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，使LDL~R降解，导致循环中LDL-C增加。PCSK9抑制剂依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2，可抑制肝脏 LDLR 降解，增加肝脏的 LDL-C 清除率，降低LDL-C水平。研究发现，依洛尤单抗可在单药治疗或与其他降脂药物联合治疗时降低不同高胆固醇血症患者中血浆 LDL-C 近 60%。一些II期和III期临床研究也显示这种新型药物的安全性和耐受性良好。

 

　　PCSK9抑制剂的里程碑研究——FOURIER研究的结果于2017在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表。这是一项全球多国、随机、双盲、安慰剂对照研究，在患有明确的心血管疾病且接受他汀类药物治疗的患者中评估了依洛尤单抗对比安慰剂是否能降低主要心血管事件的发生率；评价了依洛尤单抗的长期安全性和耐受性，并探究了进一步降低LDL-C水平的有效性和安全性（图1）。研究共纳入49个国家的27 564例患者，中位随访26个月，约99.5%的潜在患者~随访年确认了主要终点。结果显示，与对照组相比，依洛尤单抗显著降低LDL-C至0.8 mmol/L，降幅达59%（P<0.001)，降幅绝对值为1.5 mmol/L （95%CI：55~57）（图2）。并且，在长达120周的持续观察时间内，依洛尤单抗使LDL-C始终保持在较低水平，治疗的有效性持久存在。在降低主要终点和关键次要终点方面，与安慰剂相比，依洛尤单抗（140 mg每隔一周或420 mg每月一次）显著降低主要复合终点（心梗、卒中、心血管死亡、冠脉血运重建及因不稳定心绞痛住院）风险15%；降低次要终点（心梗、卒中或心血管死亡）20%。Landmark分析发现，依洛尤单抗治疗1年即可显著降低主要终点事件且获益随时间延长不断增加，提示该药物可长期使用。

 

图1. FOURIER研究的研究设计

 

图2. 依洛尤单抗较安慰剂显著降低LDL-C水平

 

　　FOURIER研究的结果再次证实”胆固醇原则“，为临床控制血脂策略指明了方向。随后FOURIER研究的一系列亚组研究逐步公布结果， FOURIER中的亚洲人群分析填补了既往PCSK9抑制剂在亚洲人群应用中的空白。研究发现，依洛尤单抗在亚洲人群中显著降低心血管事件发生率的效果与在其他人群中一致，降低主要终点事件21%，降低关键次要终点事件27%；在亚洲人群中严重不良事件发生率和停药率均与其他人群相似；而亚洲人群与其他种族相比，使用依洛尤单抗治疗后LDL-C水平下降更为显著，降幅达75.3%。与安慰剂组相比，LDL-C平均降低1.7 mmol/L。

 

　　而在各类高心血管风险的患者中如近期或频发MI患者、多血管病变患者、外周动脉疾病患者、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）伴糖尿病患者、ASCVD伴代谢综合征患者和高敏肌钙蛋白水平升高患者患者中，依洛尤单抗均能较安慰剂明显降低心血管风险。带来更优获益的同时，依洛尤单抗的总体安全性良好。一项针对FOURIER试验的预定义二次分析提示，经依洛尤单抗治疗后，LDL-C达到较低水平，这与心血管结局风险降低之间呈现一致的显著相关性，并且达到的LDL-C水平与安全性终点（所有严重不良事件或9个预先设定的安全性事件）之间无显著相关性。一系列证据的公布无疑让PCSK9抑制剂证据链更趋完善。

 

图3. 依洛尤单抗对亚洲人群LDL-C的改善情况

 

图4. 依洛尤单抗对亚洲人群心血管事件的改善情况

 

图5. 依洛尤单抗在亚洲人群中的安全性

　　小 结

　　陈桢玥教授最后总结，对于血脂管理水平，当前证据支持ASCVD二级预防，LDL-C低一些好一些，特别是极高危或超高危ASCVD患者，<1.4mmol/l获益更多。依洛尤单抗为一种新型PCSK9抑制剂，能强力降低LDL-C水平，减少心血管事件发生风险，其独特的疗效与安全性已得到FOURIER研究证实。亚洲人群亦能从依洛尤单抗治疗中获益，与其他人群相比，在降低心血管事件方面同样有效且安全性数据相当，该结果为亚洲医生在临床中使用依洛尤单抗增添了信心，相信依洛尤单抗的中国应用将开启临床血脂管理新的篇章。

 

　　专家简介

 

 

　　陈桢玥，毕业于上海交通大学医学院，博士学位，美国Mayo Clinic博士后、访问学者。中共党员，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科，主任医师，硕士生导师。

 

　　长期从事脂质代谢及动脉粥样硬化和心肌病及心衰的临床及科研工作。曾在美国Mayo Clinic学习进修近3年。先后入选上海市浦江人才、上海市优秀青年医学人才等人才计划，主持国家自然科学基金、上海市科委等课题10余项，发表论文近50篇，其中以第一作者或通讯作者在Circulation Research、Cardiovascular Research等杂志上发表SCI收录论文近20篇，主编及参编著作20余本，牵头及参与国际国内临床研究10余项。曾荣获美国心脏病学院青年研究者奖、上海市研究生成果奖等。目前任全国心血管病学会代谢性心血管疾病学组委员、中国卒中学会心血管病分会委员、上海心血管病分会心衰学组  副组长、血脂&动脉粥样硬化学组委员兼秘书、上海市药物治疗专业委员会委员上海心血管病学会第8、9届青年委员、亚洲脂质学会指导委员会联合主席、东方心血管病学会议-血脂&动脉粥样硬化论坛坛主；lipid & cardiovascular disease、Annals of nutrition and metabolism、《诊断学理论与实践》等期刊的编委。