编者按：以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第一死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD 的致病性危险因素。我国ASCVD疾病负担不断上升，血脂管理刻不容缓。《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》（下称“2016年指南”）发布后，世界范围内血脂领域的研究又取得了突破性进展，降脂药物的联合应用和降脂新药如前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的应用，可使LDL-C水平降低50%~70%，在他汀治疗的基础上进一步减少主要不良心血管事件（MACE），再度证实了更大幅度降低 LDL-C可带来更多的心血管保护作用。基于上述背景，《中国血脂管理指南（2023年）》（下称“新指南”）于近日重磅发布。新指南仍推荐 LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定其目标值，推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂的达标策略。《国际循环》特此整理新指南中关于降脂治疗靶标与策略的相关更新要点，并梳理PCSK9抑制剂阿利西尤单抗的循证之路，为您新鲜呈递。

调脂治疗靶点与目标值

他汀联合PCSK9单抗将LDL-C降至1.4 mmol/L以下可进一步降低ASCVD风险

临床上需要综合血脂基础、流行病学、遗传学和临床干预等研究证据，提出血脂管理的首要干预靶点、次要干预靶点及管理建议。2016年指南中，推荐以LDL-C为首要干预靶点（I类推荐，A级证据）。而非-HDL-C可作为次要干预靶点（Ⅱa类推荐，B级证据）。新指南中，LDL-C仍是首要降脂靶点，非HDL-C作为次要降脂靶点，并将ApoB、TG、Lp(a)、HDL-C列入其他干预指标（表1）。

关于降脂靶点目标值，2016年指南中，将非ASCVD人群根据胆固醇水平和危险因素的严重程度及其数目多少，分为高危、中危或低危，由个体心血管病发病危险程度决定需要降低LDL-C的目标值（表2）。而新指南则基于大规模临床研究的结果，为有效降低ASCVD风险，与2016年指南相比，风险等级的划分和降脂目标均有所调整，并增加了“超高危”风险等级、LDL-C＜1.4 mmol/L且较基线降低＞50%的降脂目标值推荐（表3）。

新指南设定ASCVD防治中血脂目标值的依据，主要来源于大规模 RCT和荟萃分析的研究结果。这些研究的荟萃分析结果一致显示LDL-C 降幅越大、持续时间越长，ASCVD风险下降越多。多项他汀类药物一级预防临床研究显示，不论中危还是高危患者，与安慰剂相比，中等强度他汀类药物将LDL-C降至2.6 mmol/L以下可显著降低ASCVD风险或全因死亡。极高危患者的二级预防临床研究结果表明，LDL-C降至1.8 mmol/L以下，能进一步显著降低ASCVD风险。二级预防研究的荟萃分析显示，对于大剂量他汀类药物治疗后LDL-C达到1.8 mmol/L以下者，LDL-C下降>50%可进一步降低 ASCVD 风险，提示LDL-C下降>50%可作为强化降脂的目标。他汀类药物联合依折麦布或PCSK9单克隆抗体（PCSK9单抗）的研究显示，LDL-C降至1.4 mmol/L以下可进一步降低ASCVD风险，且基线风险越高，绝对ASCVD风险下降越多。

降脂达标的策略

他汀联合PCSK9抑制剂列入IA推荐

2016年指南推荐临床首选他汀类调脂药物（I类推荐，A级证据），建议起始应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不达标，与其他调脂药物（如依折麦布）联合应用，可获得安全有效的调脂效果（Ⅰ类推荐，B级证据）。

新指南中，降脂治疗的策略包括生活方式干预和药物治疗，当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。此外，中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂LDL-C仍不能达标者，联合PCSK9抑制剂（I类推荐，A级证据）（表4）。

新指南提出，他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，但其剂量增倍，LDL-C降低效果有限，而且有潜在的副作用。结合我国人群对大剂量他汀的耐受性较欧美人群差，不建议使用高强度大剂量他汀，推荐起始使用常规剂量或中等强度他汀类药物。

当LDL-C不能达标

他汀直接联合pcsk9抑制剂可保证早期快速达标

特别地：当他汀不能使LDL-C达标时，可联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂（I，A）。对于新指南新增的超高危患者，当基线LDL-C较高（未使用他汀患者，LDL-C≥4.9 mmol/L；或服用他汀患者，LDL-C≥2.6 mmol/L），预计他汀联合胆固醇吸收抑制剂不能使LDL-C达标时，可考虑直接采用他汀类药物联合PCSK9抑制剂，以保证患者LDL-C早期快速达标（IIa，A）。有研究显示，提早使用PCSK9单抗可更早和更显著降低ASCVD风险，且长时间使用（≥7年）具有良好的安全性。

回顾阿利西尤单抗循证之路

ODYSSEY OUTCOMES研究余韵悠长，降脂奥德赛征途不停

LDL将胆固醇运送到外周组织，大多数LDL是通过肝细胞和肝外组织的 LDL受体（LDLR）行分解代谢。LDL在动脉粥样硬化的发生和发展中起着关键作用。阿利西尤单抗是一种针对PCSK9的单克隆抗体，能够结合并清除血浆中游离的PCSK9，使循环到肝细胞表面的LDLR增加，进而更多地清除血浆中LDL-C，在降脂机制上与他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂互补协同。ODYSSEY OUTCOMES研究是最早设计的旨在证实阿利西尤单抗能在他汀基础上对心血管硬终点进一步带来获益的大规模国际多中心临床试验，其结果不负众望，且余韵悠长。

ODYSSEY OUTCOMES共纳入18924例经强化他汀治疗LDL-C仍高于70 mg/dL的ACS患者，在维持现有最佳治疗的基础上随机分为阿利西尤单抗干预组或安慰剂组。结果显示，在他汀类药物基础上联用阿利西尤单抗可进一步降低LDL-C达55%，显著降低MACE相对风险15%。

自2018年主要结果发表于NEJM以来，围绕糖尿病、Lp(a)、死亡、总事件数、总住院率、心梗类型、卒中、房颤、年龄、肾功能、不同LDL-C水平、不同强度他汀、代谢危险因素、药物经济学等不同指标的亚组分析也陆续开展，结果也在ACC、AHA、ESC等国际心脏病学年会上发布，持续为临床带来启示。在刚刚结束的2023年美国心脏学会科学年会（ACC）上，ODYSSEY OUTCOMES研究也发表了2项事后分析结果，分别证明短期、高强度他汀类药物和阿利西尤单抗联合降脂治疗与患者持续数年的MACE风险降低相关，以及阿利西尤单抗的Lp(a)依赖性获益在女性中可能比男性更明显。期待未来会有更多相关分析，带来阿利西尤单抗降脂治疗的更多获益的证据，给更多问题带来解答。

小 结

《中国血脂管理指南（2023年）》重磅推出，旨在更好地指导临床实践，全面提升我国血脂管理水平，推进ASCVD防治。基于ODYSSEY OUTCOMES等大型临床研究，他汀联合PCSK9抑制剂策略可实现LDL-C快速达标、总体安全及耐受性良好，且心血管获益证据充分。随着降脂达标策略的更新以及在临床的不断推广应用，相信会为更多患者带来切实获益。

参考文献：

1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023 年）.中国循环杂志 2023 年 3 月 第 38 卷 第 3 期（总第 297 期）Chinese Circulation Journal，March，2023，Vol. 38 No.3（Serial No.297）

2. 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版 ）.中国循环杂志 2016 年 10 月 第 31 卷 第 10 期（总第 220 期）Chinese Circulation Journal，October，2016，Vol. 31 No.10（Serial No.220）

3. Schwartz Gregory G， et al.N Engl J Med， 2018， 379: 2097-2107.

4. 910-08-SHORT-DURATION， VERY HIGH-INTENSITY LIPID-LOWERING THERAPY RESULTS IN PROLONGED REDUCTION OF CARDIOVASCULAR EVENTS FOLLOWING ACUTE CORONARY SYNDROME.ACC.23.

5. 910-04-LIPOPROTEIN(A) AND CARDIOVASCULAR OUTCOMES IN WOMEN AND MEN AFTER AN ACUTE CORONARY SYNDROME: A POST HOC ODYSSEY OUTCOMES TRIAL ANALYSIS.ACC.23.