编者按：2023年3月4日，美国心脏病学会科学会议/世界心脏病大会（ACC.23/WCC）于新奥尔良举办，大会公布的最新STOP-CA研究结果表明：接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者可通过预防性应用他汀类药物有效改善其左室射血分数（LVEF）水平。本刊特邀大连医科大学附属第一医院夏云龙教授深度解读如下。
蒽环类药作为一种通用的化疗药物，适用于多种肿瘤治疗，包括乳腺癌、淋巴瘤、白血病和软组织肉瘤。专家学者长期以来寻求有效的干预措施，以降低蒽环类药物相关的心脏毒性风险，但获益有限。尽管《2022ESC肿瘤心脏病学指南》推荐他汀类药物用于高危和极高危心血管毒性风险的成人肿瘤患者的一级预防（IIa类推荐），但缺乏有效的循证医学证据支持（证据水平B），而STOP-CA研究结果将为临床应用他汀类药物改善蒽环类药物所致心功能障碍提供重要的循证医学证据。
研究方法
STOP-CA研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入美国和加拿大9个中心、300例计划接受蒽环类药物化疗的霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤患者。从给予蒽环类药物开始，患者按照1:1的比例随机分配至接受阿托伐他汀（40mg）或安慰剂治疗，并进行为期12个月的随访。该研究主要终点：治疗第1年内，LVEF降幅≥10%且降至55%以下的患者比例。次要终点：LVEF降幅≥5%且降至55%以下的患者比例。探索性终点：不同亚组间LVEF绝对降幅和心衰发生率。
研究结果
（1）患者53%为男性，88%为白人，平均年龄50±17岁，平均BMI为27.7±6 kg/m²，9.3%患有高血压，73%患有非霍奇金淋巴瘤。所有患者均接受平均剂量为263±61 mg/m²（中位剂量为300 mg/m²）的蒽环类药物治疗，11%的患者行放射治疗；
（2）随访12个月后，阿伐他汀组的主要终点发生率为9%，安慰剂组为22%（P=0.002），接受蒽环类药物治疗后LVEF降幅10%并降至55%以下的概率，安慰剂组近乎为阿伐他汀组的3倍以上（OR 2.9，95%CI 1.4-6.4）（图1）；
图1. STOP-CA主要终点事件发生率
（3）随访12个月后，64例患者（21%）发生次要终点事件：LVEF降幅≥5%且降至55%以下，阿伐他汀组和安慰剂组的次要终点事件发生率分别为13%和29%（P=0.001）（图2）；
图2. STOP-CA次要终点事件发生率
（4）他汀类药物有助于预防蒽环类药物所致LVEF降低的影响，尤其在较高年龄（>52岁）、较大体重指数（BMI>30kg/m²）或服用较高剂量的蒽环类药物（≥250 mg/m²）的患者。
图3. 不同亚组间基于LVEF降幅的变化对比
研究结论
在接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者中，预防性使用阿托伐他汀12个月与较低的心脏收缩功能障碍发生率相关，本研究结果支持在蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者中预防性使用阿托伐他汀以防止心脏收缩功能障碍。
专家点评
蒽环类药物与LVEF降低相关并可进一步导致心力衰竭，虽然FDA批准了右雷佐生用于降低蒽环类药物相关的心脏毒性，但由于其具有贫血、血小板及白细胞减少的潜在的副作用，其应用往往受限。同样，神经激素拮抗药物虽然起到一定的保护作用，但却受到血流动力学因素的限制（如血管紧张素受体拮抗剂和β-受体阻滞剂具有疲劳和头晕的副作用），在特定患者中耐受性较差。所以寻找合适的心脏保护性药物迫在眉睫，而STOP-CA研究为他汀类药物治疗蒽环类药物相关的心脏毒性建立了良好的开端，在肿瘤心脏病学领域具有标志性意义。
机制上，他汀类药物的作用不仅仅是降低胆固醇，同时可降低心肌细胞的氧化应激和自由基的产生。此外，由于肿瘤和心血管疾病（包括糖尿病和肥胖）之间的风险因素往往重叠，许多患者也可能直接受益于符合他汀在心血管疾病的指南适应症。
虽然最近一项主要针对接受乳腺癌治疗的研究发现，他汀类药物并不能降低心脏毒性。但相较于乳腺癌，淋巴瘤患者生存率高，且心功能障碍和心力衰竭的发生率较高，治疗策略通常包括更高剂量的蒽环类药物，这可能有助于解释STOP-CA研究的阳性结果。
当然，基于STOP-CA研究，未来仍需进一步研究探索他汀类药物在肿瘤心脏病学领域中的更多可能性：
（1）需要进一步研究阐明哪类亚组患者可能从他汀类药物的使用中最大获益，并确定他汀类药物治疗是否能预防症状性心力衰竭；
（2）目前的研究排除了基线LVEF低于正常值的患者和具有他汀类药物适应症的人群，这意味着纳入的患者可能比淋巴瘤患者的总体心脏健康状况更好，未来研究需要进一步验证他汀类药物是否适用于总体淋巴瘤患者；
（3）需要确定他汀类药物治疗的最佳时机和持续时间，例如评估他汀类药物对儿童蒽环类药物治疗是否获益。简而言之，如何确定本研究中观察到的有益结局是否可扩展到其他肿瘤类型。
专家简介
夏云龙教授
博士，主任医师，二级教授，博士生导师；教育部长江学者特聘教授；中华医学会常务理事；国务院特殊津贴获得者。美国心律学学会委员（FHRS）；欧洲心脏病学会委员（FESC）。大连医科大学附属第一医院院长，大连医科大学心血管病医院院长。
现任职中国医师协会心血管内科医师分会常务委员；中华医学会心血管病学分会委员；中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学组组长；中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会候任主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学分会侯任主任委员；中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员；中国中西医结合分会心血管病学分会肿瘤心脏病学组组长；中华医学会心电生理和起搏分会委员；中国医师协会心律学专业委员会委员；中华医学会心电生理和起搏分会/中国医师协会心律学专业委员会中青年委员会主任委员；中国心脏联盟晕厥学会常务委员；辽宁省医学协会健康医疗大数据与人工智能管理专业委员会主任委员；辽宁省医学会心电生理和起搏分会侯任主任委员；辽宁省医师协会理事等。先后获得《中国医院院长》杂志“2022年度卓越领导力医院领导者·创新领航者”，健康报“2021年度健康传播影响力人物”，中国研究型医院学会“人民好医生”学术成就-青年风尚奖，中国医师报“推动行业前行的力量” 十大医学影响力专家，辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才，第十二届辽宁省优秀科技工作者，辽宁省百千万人才百人层次，辽宁省特聘教授，辽宁省青年名医，辽宁好人-最美医师等称号。