药理学专家Lucianne West教授做了“如何将非奈利酮应用于实践”的专场报告。Lucianne教授进行了实践案例分享和心血管（CV）获益证据梳理，并认为非奈利酮心血管获益证据明确，应广泛应用于临床实践，从而让这些获益真正转化为现实！本刊特邀四川大学华西医院陈茂教授对此进行介绍并解读。
ACC2023：从实践病例到meta分析新证据
01、非奈利酮应用于心血管科临床实践
美国波士顿塔夫茨医学中心的心脏病学临床药理学专家Lucianne West教授展示了非奈利酮应用于心血管病患者的案例[1]。患者女性，54岁，诊断为生理性心肌肥厚（PMH），伴高血压、2型糖尿病（T2D）和慢性肾病（CKD）。检查结果显示，血钾4.7 mmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）45 ml/min/1.73m2，尿白蛋白肌酐比值（UACR）279 mg/g，HbA1c 7.5%，血压134/71 mmHg。目前治疗方案为赖诺普利20 mg/d +二甲双胍1000 mg bid。
分析患者病情，患者目前处于CKD G3期，血压、血糖控制尚可，但UACR高，发生心血管事件的风险非常高。建议在现有治疗方案基础上联合非奈利酮治疗，既可降低远期心血管事件风险、延缓肾病进展，还能够降低UACR水平、阻止白蛋白尿带来的二次伤害。此外，非奈利酮不影响血糖水平，不必担心是否需要调整降糖方案。Lucianne West教授对非奈利酮在心血管领域的应用价值给予高度肯定。
02、荟萃分析：非奈利酮等MRA可有效预防新发及复发房颤风险
除了Lucianne West教授的口头报告，本届ACC年会还公布了一项全新的meta分析。从既往的研究中，发现MRA已经逐渐显露其潜在的治疗房颤的价值，但研究结果也并不完全一致。此Meta分析在各电子数据库中检索了评估MRAs应用以及报告了房颤结果的RCT研究（截至2022年8月22日），在广泛人群中评估了MRA（包括非甾体类MRA非奈利酮，甾体类MRA螺内酯、依普利酮等）对新发和复发房颤风险的影响[2]。该荟萃分析共纳入12项RCT研究11，419例患者（主要为心力衰竭或高血压患者），其中5960例（52%）应用了MRAs治疗。主要终点为新发或复发房颤的复合终点。采用随机效应meta分析来评估合并优势比（OR）和95%可信区间（CI）。
结果显示，在为期6个月~3.3年的随访期间，共714例患者（5.5%）发生房颤。与对照组相比，MRA治疗可显著降低新发或复发房颤的复合终点风险达32%（OR=0.68，95%CI：0.51~0.92）。其中，非奈利酮显著降低新发或复发房颤的复合终点风险达31%（OR=0.69，95%CI：0.52~0.92，图1）。该结果与既往非奈利酮FIDELIO研究房颤/房扑亚组分析结果一致，后者显示对于既往无房颤/房扑病史的患者，非奈利酮可显著降低新发房颤/房扑风险达29%（HR=0.71，95%CI：0.53~0.94），且该获益不受年龄、体重指数、心血管病史、收缩压等基线特征影响[3]。
图1. Meta分析：非奈利酮等MRA有效预防新发和复发房颤风险
从循证到机制：非奈利酮改善糖尿病相关慢性肾病患者的心血管结局
01、多项研究不断夯实非奈利酮的心血管获益
糖尿病和CKD均是心血管疾病和心血管死亡的独立危险因素。研究数据显示，合并糖尿病和CKD的心血管疾病患者，其10年心血管死亡风险是未合并者的7倍。而且，超过一半的慢性肾病/糖尿病相关慢性肾病患者，在进展为ESRD之前就已经死于CV事件。因此，降低糖尿病相关慢性肾病患者的远期心血管事件风险显得尤为重要。而非奈利酮作为目前唯一获批用于糖尿病相关慢性肾病的新型MRA，为心血管医生进一步改善这类患者的心肾预后提供了全新手段。
非奈利酮关键性Ⅲ期临床研究FIDELIO和FIGARO，以及这两项研究的预设汇总分析FIDELITY研究证实，在患者基线危险因素控制良好且给予标准治疗（最大耐受剂量的RAS抑制剂）基础上，给予非奈利酮治疗仍可为糖尿病相关慢性肾病患者带来显著心血管获益，同时延缓肾病进展。此外，在此3项研究的基础上也进行了多项亚组分析。现汇总主要心血管获益结果如下：
显著降低心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%[4-6]；
显著降低无心衰病史患者的新发心衰风险达32%[7]；
显著降低总心衰住院风险达22%[6]；
显著降低心血管死亡或总心衰住院风险达21%[7]；
显著降低无房颤/房扑病史患者的新发房颤/房扑风险达29%[3]；
显著降低基线合并ASCVD患者的心血管复合终点事件风险达17%[8]；
显著降低基线合并左室肥厚（LVH）患者的心血管复合终点事件风险达28%[9]；
心血管获益受众广泛：无论是否合并心血管病史，无论基线收缩压、血糖水平及肾功能状态如何，无论是否联合新型降糖药物SGLT-2i或GLP-1RA等，非奈利酮均表现出一致的心血管获益[6-7，10]。
除了带来心血管获益，非奈利酮还可显著改善肾脏结局、延缓肾病进展。非奈利酮带来的肾脏相关获益主要包括：显著降低肾脏复合终点事件（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥57%或肾病死亡）风险达23%[6]，显著降低UACR水平达32%等[11]。而且，中国亚组分析显示，非奈利酮可为中国人群带来更佳的肾脏获益，显著降低肾脏复合终点事件风险达41%[12]。
此外，作为非甾体类MRA的非奈利酮，较甾体类MRA有着不同的作用机制和优越的药理学优势，使得其在带来心血管和肾脏获益的同时，安全性良好。
02、非奈利酮的作用机制以及独特的药理学优势
盐皮质激素受体（MR）广泛分布于多种组织细胞，包括心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞等，在调节水盐平衡、血压和循环容量等方面发挥重要生理作用[13，14]。而醛固酮等多种因素导致的MR过度活化，是引起心脏炎症、纤维化，及心脏重构等心血管不良事件的重要病理机制（图2）[15，16]。
图2. MR过度活化导致心血管不良事件的病理生理机制
相较于甾体类MRA，非甾体类MRA非奈利酮拥有如下几大特点：
分子结构不同：非甾体、大块状立体结构[17]；
与MR的结合方式不同：通过大量的范德华力和氢键与MR稳定结合[17]；
对转录共调节因子的募集作用不同：可完全抑制MR共转录调节因子的募集，直接阻断MR过度活化导致的炎症/纤维化因子表达（图3）[18，19]；
药理学特性不同导致药效学和安全性不同：高选择性、高结合效力、心肾分布1:1、半衰期短且无活性代谢产物等药理学特性，使得非奈利酮在拥有强效抑制心脏和肾脏的炎症/纤维化、延缓疾病进展的同时拥有良好的安全性，无性激素相关不良反应且高钾血症风险低（表1）[17，19-21]。
图3. 非奈利酮作用机制
表1. 非奈利酮与甾体MRA的药理学特性比较
非奈利酮已纳入医保并正式执行，在心血管领域应用前景广阔
非奈利酮（可申达®）已纳入国家医保目录，并于2023年3月1日正式执行，为糖尿病相关慢性肾病这类心血管高危患者带来了全新的希望。
此外，尽管非奈利酮现有的心血管获益证据主要来源自糖尿病相关慢性肾病人群，但从其作用机制、药理学特点来看，该药在心血管领域中的应用潜力值得进一步挖掘。目前，非奈利酮在心力衰竭、非糖尿病慢性肾病（包括高血压肾病）等人群中的Ⅲ期临床研究也正在进行中，不久的将来会有更多的心血管相关证据出炉，令人期待。就现阶段而言，已有充分的证据支持非奈利酮应用于临床实践，让真实世界中更多糖尿病相关慢性肾病患者真正从中受益，改善心血管结局！
参考文献
1. Lucianne West. Fitting finerenone into practice: examining CV outcomes in patients with diabetes and CKD. Presented at ACC 2023 meeting.104-10.
2. Thalys Sampaio Rodrigues， et al. Association between mineralocorticoid receptor antagonists and atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. Presented at ACC 2023 meeting.1004-07.
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专家简介
陈茂 教授
四川大学华西医院
教授、博士研究生导师
国家“万人计划”科技创新领军人才、四川省卫生健康首席专家、四川省卫生计生领军人才、四川省卫生厅学术技术带头人、四川省卫生厅“有突出贡献中青年专家”以及首届“国之名医”荣誉称号获得者。FCSC，FACC，FESC，中华医学会心血管病分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会常委，中华医学会心血管病分会结构心脏病学组组长，中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会副主任委员，四川省国际医学促进会副会长，四川省医学会心血管病专委会前任及候任主任委员，长城国际心脏病学组委员会县域心血管医师联盟副理事长。PCR—CIT China Chengdu Valves会议、中国中西部心血管病会议执行主席，London Valves会议、Tokyo Valves会议联合国际主席，ESC、PCR、TCT、CSI等会议的专家会员。
研究方向：经导管心脏瓣膜病介入治疗相关基础、应用基础及临床研究。
研究成果发表在European Heart Journal、Nature Review of Cardiology等国际高水平学术期刊上，现以第一作者或通讯作者发表SCI论文130篇，累积影响因子535.1。主持国家十三五、十二五、国家自然科学基金等国家级、省部级科研项目多项。获四川省科技进步一等奖、中华医学科技二等奖、四川省医学科技一等奖、四川省科学技术进步二等奖等。主刀完成我国西部地区第一例经导管主动脉瓣置换术（TAVR），TAVR完成例数居全国领先水平。