编者按：2023年3月4日-3月6日，第72届美国心脏病学会科学年会（ACC）在新奥尔良召开，来自克利夫兰医学中心的Steven E. Nissen教授公布了CLEAR（Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid， an ACL-Inhibiting Regimen）Outcomes试验的研究结果，为他汀不耐受患者的降低LDL-C药物治疗提供了新思路。本刊特邀广东省人民医院、广东省心血管病研究所黎励文教授解读分享。
研究背景
他汀不耐受导致许多患者LDL-C水平无法达标，从而无法获得降低LDL-C带来的心血管获益。Bempedoic Acid是一种ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，通过抑制肝脏胆固醇合成中HMG-CoA还原酶的上游通路，降低LDL-C。因Bempedoic Acid是前体药物，需在肝脏中激活，所以肌肉相关不良事件发生率低，但其对心血管结局的影响仍不清楚。
研究方法
CLEAR Outcomes Trial是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入了由于无法接受他汀不良反应而不能够或不愿意服用他汀药物（“他汀不耐受”），且已有心血管疾病或心血管高风险患者。患者按1:1的比例，被随机分配接受口服Bempedoic Acid 180 mg/日或安慰剂组。研究主要终点为4个主要不良心血管事件（MACE）的复合终点，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或冠状动脉血运重建。次要终点：（1） 3个MACE的复合终点，包括心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死；（2）致死或非致死性心肌梗死；（3） 冠状动脉血运重建；（4） 致死或非致死性卒中；（5）心血管死亡；（6）全因死亡。
图1. 研究设计图
研究结果
1. 随机化、基线情况和随访情况
从2016年12月至2019年8月，在32个国家1250个地区共计13970例患者接受了随机分组，Bempedoic Acid组6992例，安慰剂组6978例，两组基线情况无明显差异。95.3%的受试者接受了主要终点的评估，中位随访时间为40.6个月。1746例受试者发生4个MACE，1238例受试者发生3个MACE。
图2. 研究的重要事件以及随机化患者的基线特征
2. 对LDL-C水平和超敏-CRP的影响
治疗6个月后，LDL-C水平在Bempedoic Acid组为107.0 mg/dL（2.77 mmol/L），而安慰剂组为136.0 mg/dL（3.52 mmol/L）。Bempedoic Acid组较安慰剂组平均下降29.2 mg/dL（0.76 mmol/L），下降21.1%（95%CI：20.3%-21.9%）。同时，Bempedoic Acid组较安慰剂组超敏-CRP下降21.6%（95%CI，19.6.%-23.7%）。
图3. 两组LDL-C水平和hsCRP比较
3. 有效性终点
主要终点事件的发生率，Bempedoic Acid组（819，11.7%）显著低于安慰剂组（927，13.3%）（HR 0.87；P=0.004）。次要终点中的3个MACE（575，8.2% vs. 663，9.5%；HR 0.85；P=0.006）、致死或非致死性心肌梗死（261，3.7% vs. 334，4.8%；HR 0.77；P=0.002）和冠脉血运重建（435，6.2% vs. 529，7.6%；HR 0.81，P = 0.001），Bempedoic Acid组也均显著低于安慰剂组。次要终点中，致死或非致死性卒中、心血管死亡和全因死亡在两组中无显著差异。
图4. 主要终点和次要终点比较
4. 不良事件
不良事件总发生率、严重不良事件发生率、不良事件导致无法继续研究方案的发生率，在两组之间无显著差异。Bempedoic Acid组肝酶升高（4.5% vs. 3.0%）和肾脏事件（11.5% vs. 8.6%）的发生率高于安慰剂组。此外，Bempedoic Acid组高尿酸血症（10.9% vs. 5.6%）、痛风（3.1% vs. 2.1%）和胆石症（2.2% vs. 1.2%）的发生率高于安慰剂组。
图5. 研究者报告的不良事件
研究结论
Bempedoic Acid用于不愿接受他汀治疗或他汀不耐受人群的心血管一级和二级预防，耐受性较好；显著降低LDL-C和超敏CRP水平，仅引起痛风和胆石症发生率轻度增加；显著降低MACE事件，对于他汀不耐受人群是一种有效的治疗措施。
研究点评
他汀是ASCVD及其高危人群的一线治疗药物，但约有10%的患者在用药期间出现他汀不耐受，其主要原因是他汀相关的肌肉不良反应。Bempedoic Acid是一种前体药物，在肝细胞中被长链脂酰CoA合成酶1（ACSVL1）激活，通过抑制HMG-CoA还原酶的上游通路发挥降低LDL-C的作用。骨骼肌细胞因不含ACSVL1而无法活化Bempedoic Acid，不影响其细胞代谢，因此理论上与肌肉相关不良反应更少。
今年ACC科学年会公布的CLEAR Outcomes研究是首个大型的双盲、随机、安慰剂对照试验，证实了在他汀不耐受人群中，口服Bempedoic Acid可显著降低LDL-C和超敏CRP水平，主要终点心血管死亡、非致死性卒中及非致死性心肌梗死等心血管MACE显著降低，且不增加肌肉相关不良反应的发生。但我们仍需注意到其本身潜在的副作用，如引起尿酸水平升高、肾小球滤过率下降。同时，有研究显示Bempedoic Acid与辛伐他汀或普伐他汀联用，可引起他汀血药浓度升高，增加他汀相关不良反应风险；而其与贝特类药物（除非诺贝特）联用可能会增加胆石症发生风险。因此，在一些特定人群，如高尿酸血症患者或慢性肾脏病患者中，或需要与其他药物联用时，Bempedoic Acid心血管获益和不良事件风险需要被充分评估。
此外，CLEAR Outcomes研究亚组分析发现，Bempedoic Acid一级预防效果强于二级预防，这可能是由于在二级预防队列中，患者已同时接受了其他药物治疗，削弱了Bempedoic Acid的疗效；而在一级预防队列中，即在动脉粥样硬化早期应用效果更好。同时，研究并没有观察到Bempedoic Acid对总死亡率的影响。研究者认为，可能也是由于患者同时接受了其他药物治疗，或研究观察时间仍相对较短，或Bempedoic Acid确实无法带来生存获益，这些问题都有待后续进一步研究证实。
无论如何，相较于依折麦布仅中度降低LDL-C水平及心血管事件风险，PCSK9抑制剂需皮下注射且目前价格相对昂贵，Bempedoic Acid为他汀不耐受患者和心血管疾病的一级、二级预防提供了新的选择，也再次证实了百年“胆固醇理论”的正确性，即降低以LDL-C为代表的胆固醇水平就可以带来心血管获益。同时，超敏CRP水平下降，证实Bempedoic Acid兼具抗炎作用，与他汀联用有望进一步降低LDL-C水平，减少动脉粥样硬化斑块形成，期待今后进一步深入研究能带来心血管事件下降的更多。
参考文献：
1. Nissen SE， Lincoff AM， Brennan D， Ray KK， Mason D， Kastelein JJP， Thompson PD， Libby P， Cho L， Plutzky J， et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2215024
2. Keaney JF， Jr. Bempedoic Acid and the Prevention of Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2023. doi: 10.1056/NEJMe2300793
3. Alexander JH. Benefits of Bempedoic Acid - Clearer Now. N Engl J Med. 2023. doi: 10.1056/NEJMe2301490
专家简介
黎励文教授
医学博士，主任医师，硕士生导师
南方医科大学兼职教授
广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三科行政主任，
心衰中心主任，FACC，FESC
中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委
中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员
国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委
广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
广东省医师协会心力衰竭专业医师分会副主委
广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员
《中华老年心脑血管病杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心血管病杂志（网络版）》、《中华心力衰竭及心肌病杂志》等编委，《岭南心血管病杂志》等审稿专家
专家简介
徐俊彦
医学博士，住院医师，广东省人民医院、广东省心血管病研究所
主要研究方向为心血管疾病的免疫调节治疗，代表成果发表于Cardiovascular Research，主持省部级课题1项，院级课题1项